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분자세포생물학 연구실 / 이경호

The Unfolded Protein Response(UPR)

소포체 (Endoplasmic Reticulum: ER)는 막 단백질이나 분비 단백질의 Folding이 이루어지는 세포내 기관이다. Folding이 제대로 이루어지지 않은 단백질 (Unfolded Protein)은 그 단백질이 활동해야하는 장소로 이동되지 못하고 소포체에 쌓여 있게 되어 정상 기능을 발휘하지 못한다. 본 연구실에서는 Unfolded Protein이 소포체에 축적된 상황을 해결하기위해 나타나는 신호 전달 과정인 Unfolded Protein Response (UPR)가 유전자의 발현, 세포의 분화, 동물의 발생, 그리고 사람의 질병에 미치는 영향을 연구한다.

동물의 발생과 세포의 분화에서의 UPR의 역할

소포체에 축적된 Unfolded Protein을 인식하여 UPR을 시작시키는 IRE1 유전자 또는 그 신호를 받는 XBP1의 유전자가 결손된 마우스는 개체의 발생이 중단되며 XBP1 유전자는 plasma cell의 분화에 필수적으로 요구됨이 보고된 바 있어 세포 분화와 동물의 발생에 UPR이 중요한 역할을 담당하고 있음을 시사한다. 본 연구팀에서는 GFP와 β-galactosidase의 발현으로 UPR을 monitor할 수 있는 형질전환 마우스 (transgenic mouse)를 제작한 바 있는데, 이를 이용하여 UPR이 동물의 발생과 세포의 분화에 미치는 영향을 조사한다. 또한 IRE1 또는 XBP1 유전자가 결손 된 마우스에서 유래한 세포에서 발현되는 유전자들을 functional genomics나 proteomics의 방법을 이용하여 비교 분석하여 IRE1 또는 XBP1에 의해 발현되는 유전자들을 규명한다.

UPR의 조절 유전자 규명 및 조절 약물의 개발

UPR은 α-antitrypsin 결핍증, cystic fibrosis, Alzheimer, 당뇨병 등의 질병뿐만 아니라 바이러스의 감염이나 과도한 면역반응 등에도 관련되어 있기 때문에 UPR의 조절은 의학적 응용 측면에서 매우 큰 이용 가치가 있다. 본 연구실에서는 UPR의 발현 정도를 측정할 수 있는 세포주를 이용하여 UPR을 증폭시키거나 억제시키는 조절 유전자를 찾는다. 또한 Chemical library를 이용하여 그러한 작용을 하는 약물을 개발하고자 한다. 생체에 독성은 적으면서 UPR을 억제시키거나 증폭시키는 약물을 개발하게 된다면 여러 질병의 치료, 예를 들면 과도한 면역반응의 조절 또는 항암제에 저항성을 가지는 암세포의 사멸 등에 유용하게 이용될 것이다.

ER의 기능, UPR 전사 조절자의 작용, 그리고 UPR 유발요인과 유전자의 발현

UPR은 calcium homeostasis의 붕괴, 과도한 분비 단백질의 합성, 돌연변이 단백질의 합성, 당(glucose)의 저하, redox status, glycosylation의 변형등 여러 원인으로 인해 ER의 항상성이 유지되지 못하면 나타난다. UPR에 의해 나타나는 대표적인 반응으로는 molecular chaperones과 folding enzymes의 합성을 위한 transcriptional induction, 새로운 단백질의 합성을 중단시켜 protein folding의 부담을 줄이기 위한 translational attenuation, 그리고 잘못 형성된 protein의 degradation (ERAD: ER-associated protein degradation)등이 있는데 이러한 적응 반응으로도 ER stress가 해결되지 못하면 apoptosis에 의한 세포 사멸이 일어나게 된다. 본 연구실에서는 UPR reporter 세포주를 이용하여 UPR을 유발하는 외부 환경 요인, ATF6, XBP1, 그리고 ATF4등 UPR에 관계된 전사 조절자(transcription factor)의 상호작용, 그리고 ER이 확장된 세포에서의 UPR의 기능과 유전자의발현을 연구한다.